Gå direkt till innehåll

Gå direkt till Sök

Läkemedelsanalyser för bedömning av terapeutiska nivåer

Mätområde

Terapeutiskt koncentrationsområde

För att det ska vara värdefullt att mäta ett läkemedels koncentration i blodet måste det finnas ett samband mellan uppmätt koncentration och läkemedelseffekt. Det bör också finnas ett samband mellan läkemedelskoncentrationerna och biverkningsrisken. För läkemedel anges normal ett terapeutiskt koncentrationsområde. I detta område förväntar man sig finna de flesta patienter som har god effekt av läkemedlet och inte mer biverkningar än förväntat.

Låga koncentrationer

Enstaka patienter kan ha tillfredsställande effekt av ett läkemedel redan vid lägre serumkoncentrationer än det terapeutiska området. Vanligtvis betyder dock låga koncentrationer liten terapeutisk effekt, d.v.s. att läkemedelsdoseringen är för låg. Detta kan bero på att patienten tar mindre medicin än ordinerat, att läkemedel absorberas dåligt, eller att metabolismen är ovanligt snabb, något som kan vara genetiskt betingat eller vara utlöst av andra läkemedel som intas samtidigt.

Höga koncentrationer

Läkemedelskoncentrationer som överstiger det terapeutiska området ger ofta, men inte alltid, plågsamma eller farliga biverkningar. Höga koncentrationer kan bero på att patienten tar mer än ordinerad dos, att ordinerad dos är för hög, eller att patienten har ovanligt långsam metabolism eller elimination av läkemedlet. Det sista kan vara genetiskt betingat eller en effekt av lever- eller njursjukdom. Läkemedel som huvudsakligen metaboliseras i levern, kan uppvisa förhöjda koncentrationer vid leversvikt, medan ämnen som utstöndras direkt i njurarna, ansamlas vid reducerad njurfunktion. Hjärtsvikt kan påverka farmakokinetiken både för läkemedel som metaboliseras i levern eller ustöndras i urinen.

Variationer i farmakogenetik

Det kan föreligga åldersbetingade eller andra skillnader mellan individer i läkemedelsomsättningen. Omsättningshastigheten (metabolismen) är ofta låg hos nyfödda, men under barndomen ofta högre än hos vuxna. Vid hög ålder ses sjunkande omsättningshastighet. Variationer i ett läkemedels kinetik (absorption, fördelning, metabolism, elimination) är en viktig anledning till att bestämma serumkoncentrationen och inte enbart förlita sig på  dosstorleken. Omsättningshastigheten kan variera med tio till tjugo gånger mellan olika individer. Detta kan bero på interaktioner med andra läkemedel, mat, dryck, rökning, ålder och graviditet, men kan också ha genetiska orsaker. Förekomsten av personer med långsam eller snabb metabolisering varierar i stor grad mellan olika etniska grupper.

Farmakogenetik

Indikationer

Farmakogenetisk analys är aktuellt vid

  • terapisvikt
  • biverkningar
  • avvikande förhållande mellan dos och serumkoncentration
  • avvikande förhållande mellan serumkoncentration av modersubstans och metabolit
  • långvarig och komplicerad medicinering vid t.ex. schizofreni, bipolär sjukdom, reumatism, hjärt-/kärlsjukdom.

Cytokrom P450 (CYP)

Cytokrom P450 (CYP) är den gemensamma beteckningen på en grupp enzymer som är centrala i kroppens läkemedelsmetabolism. CYP-systemet har karaktäriserats som den viktigaste enskilda faktorn bakom inter- och intraindividuella variationer i läkemedelseffekt. De viktigste CYP-enzymerna här är CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4. Dessa deltar i metabolismen hos ca 80 - 90% av alla registrerade psykofarmaka.

För flera av CYP-enzymernas gener har det påvisats mutationer som ger förändrad enzymaktivitet. Sådana mutationer kan ligga bakom både bristfällig effekt och oväntade biverkningar när standarddoser av läkemedel används. Idag undersöks genmutationer i CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6. Det undersöks inte för genmutationer i CYP1A2 och CYP3A4 eftersom det trots påtagliga variationer i enzymaktivitet inte har påvisats mutationer med säkerställd klinisk betydelse.

CYP-genotypning bör övervägas vid högre eller lägre serumkoncentration än förväntat vid en bestämd läkemdelsdos. Vi högre serumkoncentration än förväntat är påvisning av långsam metabolism aktuellt för läkemedel som metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6. Vid lägre serumkoncentration än förväntat är undersökning av ultrarask metabolism aktuellt för läkemedel som metaboliseras via CYP2D6.

Vid diagnoser som innebär långvarig eller livslång läkemedelsbehandling kan CYP-genotypning vid behandlingsstart övervägas. Att känna till genotypen före behandlingsstarten ger möjlighet till att förebygga biverkningar och bristande compliance genom att välja riktigt läkemedel och riktig startdos.

Farmakogenetisk analys är inte indicerad vid behandling med läkemedels som inte, eller i liten grad, metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Detta gäller t.ex. antipsykotika som amisulprid, klozapin, olanzapin, quetiapin, och ziprasidon och antiepileptika som karbamazepin och lamotrigin.

Läkemedel som omsätts via Cytokrom P450

Tabellerna visar exempel på läkemedel som i betydande grad metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. De ger inte någon fullständig översikt över läkemedel som omsätts via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Notera att flera CYP-enzymer kan kan vara betydelsefull i omsättning av ett och samma läkemedel.

CYP2C9    
  Celecoksib (Celebra) Ibuprofen (Ibux)
  Fenytoin (Epinat) Irbesartan (Aprovel)
  Fluvastatin (Lescol) Karvedilol (Carvedilol)
  Glimepirid (Amaryl) Losartan (Cozaar)*
  Glipizid (Mindiab) Nateglinid (Starlix)
  Glibenklamid (Glibenclamid) Warfarin (Marevan)
CYP2C19    
  Amitriptylin (Sarotex) Klopidogrel (Plavix)
  Citalopram (Cipramil) Lanzoprazol (Lanzo)
  Diazepam (Valium) Moklobemid (Aurorix)
  Doksepin (Sinequan) Omeprazol (Losec)
  Escitalopram (Cipralex) Pantoprazol (Somac)
  Esomeprazol (Nexium) Proguanil (Paludrine)*
  Fluoksetin (Fontex) Sertralin (Zoloft)
  Fenobarbital (Fenemal) Tamoksifen (Nolvadex)*
  Fenytoin (Epinat) Trimipramin (Surmontil)
  Karisoprodol (Somadril) Vorikonazol (Vfend)
  Klomipramin (Anafranil)  
CYP2D6    
  Amitriptylin (Sarotex) Metoprolol (Selo-Zok)
  Aripiprazol (Abilify) Mianserin (Tolvon)
  Atomoksetin (Strattera) Mirtazapin (Remeron)
  Buspiron (Buspar) Nortriptylin (Noritren)
  Donepezil (Aricept) Paroksetin (Seroxat)
  Duloksetin (Cymbalta) Perfenazin (Trilafon)
  Flekainid (Tambocor) Propranolol (Inderal)
  Fluoksetin (Fontex) Risperidon (Risperdal)
  Fluvoksamin (Fevarin) Sertindol (Serdolect)
  Karvedilol (Carvedilol) Tamoksifen (Nolvadex)*
  Levomepromazin (Nozinan) Tramadol (Nobligan)*
  Kodein (Paralgin Forte)* Trimipramin (Surmontil)
  Galantamin (Reminyl) Venlafaksin (Efexor)
  Haloperidol (Haldol) Zuklopentiksol (Cisordinol)

* Den farmakologiska effekten utövas primärt av en aktiv metabolit som bildas genom CYP-enzymet.

Warfarin (Marevan)-panel

Warfarin (Marevan) är en vitamin K-antagonist. Warfarin blockerar syntesen av faktorerna II, VII, IX och X. Plasmakoncentrationen av dessa komponenter reduceras och koagulationen hämmas. Att dosera warfarin är svårt eftersom den dos som behövs för en lagom plasmakoncentration varierar påtagligt mellan olika individer. Cytokrom P450 (CYP) är den gemensamma beteckningen på en grupp enzymer som är centrala i kroppens läkemedelsmetabolism. Det viktigaste CYP-enzymet här är CYP2C9.
För generna som kodar för CYP- och VKORC-enzymerna är det påvisat mutationer som förändrar metaboliseringshastigheten för warfarin. Mutationer i VKORC1-genen kan förklara varför några patienter behöver mycket högre warfarindoser, så kallade warfarinresistenta patienter. Enbaspolymorfier (SNP eller snipp) i VKORC1-genen kan också förklara en del av den stora dos-respons-variationen mellan olika patienter och stundom oväntade effekter vid normal dosering. Vid farmakogenetisk analys undersöker vi SNP-er i generna som kodar för CYP2C9- och VKORC1-enzymerna som är det viktigaste generna för warfarinmetabolismen.

SSRI-panel

SSRI-panelen är aktuell innan behandling med SSRI-antidepressiva startas, vid biverkningar eller vid bristande effekt.

SSRI-panelen omfattar undersökning av genvarianter i serotonintransportproteinet (målprotein för SSRI) och i enzymer som metaboliserar SSRI.

Alla SSRI metaboliseras genom CYP2C19 eller CYP2D6, och det ses efter ökad (ultrasnabb) och nedsatt (långsam) metabolism genom dessa bägge enzymer. Patienter med reducerad enzymaktivitet uppnår hög serumkoncentration också vid genomsnittliga doser och har därmed ökad risk för dosrelaterade biverkningar. För sådana patienter bör man justera ned dosen. Patienter med ökad enzymaktivitet får låg serumkoncentration vid genomsnittlig dos och det ses ofta utebliven behandlingseffekt. För patienter med ultrasnabb metabolism är det aktuellt att öka dosen. Om bara ett av de två enzymen innehåller en genvariant, är alternativet att använda ett SSRI-preparat som metaboliseras genom det enzym som inte uppvisar en genvariant.

Farmakologisk effekt av SSRI uppstår genom hämning av serotonintransportören (SLC6A4). Panelen undersöker ett regleringsområde i denna gen (5-HTTLPR) som kan förekomma i en kort och en lång genvariant. Patienter med två alleler av den korta varianten, har ökad risk för utebliven effekt och biverkningar av SSRI jämfört med bärare av den långa varianten. För dessa patiener kan man överväga annan antidepressiv behandling än SSRI. Denna genvarianten har bara visat sig av betydelse för kaukasier.                                                                                                                                                                                                                                                 

Tidpunkt för provtagning

För de flesta läkemedel är längden av tidsintervallet mellan tablettintag och provtagning viktigt. De flesta provtagningar skall företas under s.k. läkemedelsfasta, d.v.s precis innan nästa intag av läkemedlet skulle ha skett, och representerar då en bottenkoncentration. För andra läkemedel kan det vara mest relevant att mäta toppkoncentrationerna. Provet skall då tas relativt kort tid efter tablettintag. Några gånger kan det vara aktuellt att mäta både topp- och bottenkoncentrationer.

Indikationer för läkemedelsanalyser

  • Vid behandlingsstart. Mätning bör inte utföras förrän ett jämviktstillstånd (steady state) inträtt. Detta uppnås efter ca fyra till fem gånger läkemedlets halveringstid från blodbanan om doseringen är konstant. Om det används en större dos initalt kan jämvikten nås fortare.
  • Rutinkontroll vid behandling. För rutinkontroller behöver det sällan tas täta blodprover.
  • Kontroll vid ändrad dos (efter att nytt jämviktstillstånd inträtt).
  • Misstanke om slarv med läkemedelsdoseringen.
  • Misstanke om utebliven terapeutisk effekt.
  • Kontroll när avvikande dosering verkar adekvat. Detta gäller för både höga och låga doser.
  • Vid förändringar i patientens sjukdomstillstånd som kan påverka läkemedelskinetik eller -effekt (leveraffektion, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, njursvikt, diarré m.m.).

Beställning

Beställningen måste fyllas i noggrant så att laboratoriet kan ge meningsfulla kommentarer till provsvaren. Viktig information är preparat, dosering, intervall mellan tablettintag, tidpunkter för intag av senaste dos och provtagning, andra läkemedel patienten använder, och relevant information om kliniskt tillstånd.

Analyser

Hjärtglykosider

Digoxin

Digitoxin fasas ut under 2012 i Norge, och alla patienter skall över på digoxin. Digoxin har likartad hjärteffekt, men är något mer snabbverkande. Halveringstiden i plasma är ett till två dygn och utsöndring sker huvudsakligen genom njurarna. Patienter med anuri kan ha en halveringstid på omkring fyra till fem dygn.

Se riktlinjer från SLV som rör övergången från digitoxin till digoxin.

Preparat: Lanoxin

Antiepileptika

Fenobarbital

Fenobarbital absorberas nästan fullständigt efter peroralt intag, men absorbtionen är långsam. I plasma är proteinbindningen ca 50%. Halveringstiden är 48 - 144 timer. 40 - 70% utsöndras via njurarna.

Provtagningstidpunkt: Läkemedelsfasta om morgonen.
Terapeutiskt område: 50 - 130 µmol/L.
Provsvar > 170 µmol/L rings om möjligt ut.

Preparat: Fenemal (Primidon)

Notera att laboratoriet inte analyserar primidon (preparat: Mysoline), men att en av primidonets metaboliter i kroppen är fenobarbital. Fenobarbitalanalys kan därför ge en del information hos patienter som tar primidon.

Fenytoin

Efter peroralt intag av fenytoin absorberas ca 90%. Proteinbindningen i plasma är ca 90%. 60 - 80% metaboliseras i levern. Halveringstiden varierar mycket, och är i genomsnitt ett dygn. Fenytoinmetabolismen går saktare vid höga koncentrationer.

Provtagningstidpunkt: Läkemedelsfasta om morgonen.
Terapeutiskt område: 40 - 80 µmol/L.
Provsvar > 100 µmol/L rings om möjligt ut.

Preparat: Epinat

Karbamazepin

Efter peroralt intag av karbamazepin absorberas 70 - 80%. Absorptionen är långsam. Ca 75% er proteinbundet i plasma. Bara en mindre del utstöndras i ursprunglig form i urinen, en något större del som metaboliten karbamazepin-10,11-epoxid. Denna har sannolikt en viss antiepileptisk effekt. Koncentrationen av denna metabolit ingår inte i provsvaret. Halveringstiden för karbamazepin är 20 - 55 timmar vid enstaka doser, 8 - 20 timmar vid kontinuerlig behandling (kortare halveringstid pga enzyminduktion).

Provtagningstidpunkt: Läkemedelsfasta om morgonen.
Terapeutiskt område: 15 - 45 µmol/L.
Provsvar > 55 µmol/L rings om möjligt ut.

Preparat: Karbamazepin
  Tegretol
  Tegretol Retard
  Trimonil Retard

Valproat

Efter peroralt intag av valproat absorberas 85 - 100%. I plasma är ca 90% proteinbundet. Valproat metaboliseras huvudsakligen i levern. Halveringstiden är 10 - 15 timmar.

Provtagningstidpunkt: Läkemedelsfasta om morgonen.
Terapeutiskt område: 300 - 600 µmol/L.
Provsvar > 700 µmol/L rings om möjligt ut.

Preparat: Deprakine
  Orfiril

Litium

Litium används profylaktiskt vid bipolär sjukdom och terapeutiskt vid maniska tillstånd. Efter peroralt intag absorberas litium nästan fullständigt. Det binds inte till proteiner och utsöndras i ursprunglig i form i urinen. Halveringstiden är vanligen 7 - 20 timmar, hos några betydligt längre. Halveringstiden beror bl.a. på saltbalansen och njurfunktionen.

Provtagninsgstidpunkt: Detta är viktigt och kräver mer noggrannhet än vid andra läkemedelsanalyser. Provet skall tas så nära 12 timmar efter senaste kvällsdos som möjligt. Man bör inte avvika mer än en halvtimme från detta. Måste tidpunkten för kvällsdosen ändras för att passa med provtagningen, skall detta göras för de två sista kvällsdoserna. Skall provet tas kl. 8, skall kvällsdosen tas kl. 20. Skall provet tas kl. 10, skall kvällsdosen tas kl. 22. Patientinformation kan beställas från laboratoriet. Se beställning av utrustning, Trycksaker.

Terapeutisk område: 0,50 - 1,00 mmol/L.
Provsvar > 1,50 mmol/L rings om möjligt ut.

Det rekommenderas att patienter som börjar med profylaktisk litiumbehandling, ges litium så att serumkoncentrationen ligger i den övre halvan av det terapeutiska området första året. Om det kliniska utfallet är tillfredsställande, kan dosen därefter långsamt trappas ned under noggrann patientobservation tills serumkoncentration ligger i den nedre delen av det terapeutiska området.

I början och efter dosändringar bör litium mätas en gång i veckan under en månads tid. Vid stabil underhållsbehandling bör nivån kontrolleras varannan månad. Vi misstanke om intoxikation eller tillstånd som kan förlänga halveringstiden, bör litium omgående kontrolleras och med kortare intervaller än i stabil fas. Sådan tillstånd kan vara njursvikt, hjärtsvikt och rubbningar i saltbalansen (saltfattig kost, saltförluster vid bastubad, diuretikabehandling, bantning, akuta infektioner m.m). Njur- och sköldkörtelfunktion bör kontrolleras årligen under litiumbehandling (t.ex. genom att mäta specifik vikt för morgonurin och kreatinin och TSH i serum).

Preparat: Litarex
  Lithionit